(BIERMANN) – Eine in der sogenannten "Genwüste" gelegene Mutation eines einzigen Nukleotids erhöht über die Aktivierung des Proto-Onkogens myc das Risiko, ein Prostatakarzinom zu entwickeln. Der Grundstein dafür wird schon früh in der Embryonalentwicklung gelegt.

Dies fanden Wissenschaftler der Universität Chicago heraus, als sie fragliche DNA-Abschnitte auf künstlichen Chromosomen in Mäuse klonten. Die Forscher wählten einen Genwüstenabschnitt stromaufwärts des myc-Gens, da vorherige Erkenntnisse aus genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) in Folge des Humangenomprojektes ergeben hatten, dass Sequenzen aus dieser Region häufig mit Tumoren assoziiert sind.

Nora F. Wasserman und Kollegen fügten überlappende Gensequenzen aus dieser Region in bakterielle künstliche Chromosomen ein und schleusten sie in die Mäuse ein. Ein blaues Leuchten (durch lacZ als Reportergen) zeigte dann in den Mausorganen an, dass die myc-Expression dort unter der Kontrolle der regulatorischen Sequenzen stand. Auf diese Weise konnten die Wissenschaftler die regulatorische Sequenz auf 500 Basenpaare eingrenzen.

Dieses Segment enthielt einen Einzelnukleotid-Polymorphismus (single nucleotid polymorphism, SNP) namens rs6983267, welcher mit einem erhöhten Risiko von Prostata- und Kolorektalkarzinomen verbunden ist.

In einem nächsten Schritt wurden die Expressionsmuster dieses Risikoallels des SNP gegenüber dem Normaltyp verglichen, welcher sich nur um ein Nukleotid unterscheidet. Das Ergebnis dieser winzigen Änderung in der Sequenz führte zu dramatischen Unterschieden: Transgene Mäuse mit dem Risikoallel zeigten eine kräftige Färbung in ihrer Prostata, während in den anderen keine Genexpression entdeckt werden konnte.

Zudem traten diese Unterschiede bereits in einem frühen Entwicklungsstadium der Prostata auf. Daraus schließen die Forscher, dass die Prädisposition für ein erhöhtes Prostatakrebsrisiko schon früh gesetzt wird, bevor die Krankheit ausbricht. "Die mechanistsche Verbindung zwischen dem MYC-Expressionsgrad und der Prostata geht dem Krebs möglicherweise lange voraus", sagt Studienleiter Prof. Marcelo Nobrega. "Es könnte das System auf eine Krebserkrankung prägen, die sich dann, abhängig entweder von Sekundärmutationen oder umweltbedingten Schäden, entwickelt oder auch nicht."

(ms)

An 8q24 gene desert variant associated with prostate cancer risk confers differential in vivo activity to a MYC enhancer, Genome Research, 13.7.2010

http://www.genome.org/cgi/doi/10.1101/gr.105361.110.

Quelle: www.uro.de