Etwa 900 internationale Experten auf dem Gebiet der chronischen myeloischen Leukämie (CML) trafen sich im März anlässlich des GOLS (Global Opinion Leader Summit)-Meetings in Dresden und diskutierten neue Therapieoptionen. Das wichtigste Ergebnis dieses Meetings ist nach Ansicht der beiden CML-Experten PD Dr. Philipp le Coutre und Dr. Frank Giles: Patienten mit der Diagnose CML haben heute eine fast normale Lebenserwartung. In der Studie ENESTnd, die zum ersten Mal einen Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) der 2. Generation mit dem Standard Imatinib (Glivec®) in der Erstlinientherapie direkt verglich, zeigte sich unter Nilotinib (Tasigna®) ein doppelt so hohes molekulares Ansprechen im Vergleich zu Imatinib – und dies bei guter Lebensqualität.

Imatinib gilt als die erste „targeted therapy“ und als eines der erfolgreichsten Krebsmedikamente, durch dessen Einführung sich die Behandlungsaussichten bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) wesentlich verbesserten. Vor der Imatinib-Ära hatten CML-Patienten eine sehr schlechte Prognose. Unbehandelt führt die Erkrankung in der Regel binnen 3 bis 5 Jahren zum Tod. Von den CML-Patienten, die mit Imatinib behandelt werden, leben sogar nach 8 Jahren noch 93%, wenn man nur die CML-assoziierten Todesfälle betrachtet – so die aktuelle Auswertung der IRIS-Studie, die auf dem ASH 2009 vorgestellt wurde.

Die besten Chancen in einer langfristigen Remission zu bleiben, hatten Patienten mit einem kompletten zytogenetischen Ansprechen oder einem guten molekularen Ansprechen (major molecular response = MMR). Entwickelten Patienten eine Progression in die akzelerierte Phase/ Blastenkrise, so trat diese insbesondere in den ersten 3 Therapiejahren auf.

Teilweise waren Patienten unter Imatinib jedoch progredient, sprachen auf die Therapie nicht an oder zeigten eine Unverträglichkeit. Novartis als Entwickler von Imatinib begann daher noch vor Marktzulassung von Imatinib im Jahr 2001 mit der Suche nach einem noch wirksameren CML-Medikament. Das Ergebnis war Nilotinib, das gezielt mittels Molecular Modelling entwickelt wurde und noch spezifischer an die ATP-Bindungsstelle des BCR-ABL-Fusionsproteins bindet als Imatinib und deshalb besser verträglich ist.

Erstlinientherapie: Ergebnisse der ENESTnd-Studie und die Konsequenzen

Nilotinib ist seit 2007 für die Zweitlinientherapie der CML zugelassen. Nach den Ergebnissen der ENESTnd-Studie, in der Nilotinib direkt mit Imatinib bei neu diagnostizierten CML-Patienten verglichen wurde, zeichnet sich ab, dass der Standard in der Erstlinientherapie der CML neu definiert werden muss. So erreichten Patienten mit neu diagnostizierter Ph+-CML in der chronischen Phase unter Nilotinib bei guter Verträglichkeit ein tieferes und schnelleres Ansprechen als mit dem Standard Imatinib unabhängig von der Risikogruppe: Nach 12 Monaten erreichten unter der Therapie mit Nilotinib 44% bzw. 43% der Patienten eine MMR (2 x 300 bzw. 2 x 400 mg/Tag) im Vergleich zu 22% der Patienten, die mit Imatinib (400 mg/Tag) behandelt wurden (p < 0,0001). Insgesamt war Nilotinib besser verträglich als Imatinib. Besonders beeindruckend fand Giles, dass es in beiden Nilotinib-Armen zu einer signifikanten Reduktion der frühen Progressionsereignisse kam, und dass selbst Patienten, die eine starke Intoleranz gegenüber Imatinib zeigten, Nilotinib sehr gut tolerierten. „Somit können wir heute CML-Patienten versichern, dass sie eine fast normale Lebenserwartung haben und dies bei einer sehr guten Lebensqualität“, bemerkte le Coutre. Die Konsequenz wird nach Ansicht von le Coutre sein, dass man künftig jeden CML-Patienten in der chronischen Phase, der nicht optimal auf Imatinib anspricht, früh auf Nilotinib umstellen wird. Giles ist überzeugt, dass Nilotinib eine neue Erstlinientherapie der Ph+-CML werden wird.

Dasatinib ist ebenfalls effektiv in der Zweitlinientherapie der CML mit einer zu Nilotinib vergleichbaren Aktivität in diesem Setting. Es handelt sich jedoch um eine strukturell völlig unterschiedliche Substanz zu Nilotinib und Imatinib, die ursprünglich als Immunsuppressivum entwickelt wurde. Dasatinib hemmt vornehmlich SRC-Kinasen, und die Hemmung von BCR-ABL ist unspezifischer, woraus sich das breitere Nebenwirkungsspektrum erklärt. Nach Ansicht von Giles ist gerade in der Erstlinientherapie das Spektrum der Targets einer Substanz sehr wichtig. In dieser Hinsicht ist Nilotinib einzigartig, so Giles, da dieser TKI für die gezielte Hemmung von BCR-ABL, dem Schlüsselprotein in der Entstehung der Ph+-CML, entwickelt wurde und im Gegensatz zu Dasatinib keine anderen Targets hemmt, deren Bedeutung für die CML gar nicht bekannt sind. Außerdem gäbe es angesichts der Ergebnisse der ENESTnd-Studie mit Nilotinib kaum noch Spielraum für eine Verbesserung.

Sehr kritisch bei der CML ist die T315I-Punktmutation im Zentrum des Imatinib-Bindungsortes, die zur Resistenz gegen Imatinib und den TKIs der 2. Generation führt. Inzwischen wurden einige neue Substanzen entwickelt, die auch bei dieser Mutation vielversprechend sind. Eine Lehre, die man allerdings bereits aus der ENESTnd-Studie ziehen kann, ist nach Ansicht von Giles die folgende: Unter einer zielgerichteten Therapie, die das Target sehr früh und sehr effektiv trifft – wie mit Nilotinib – ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Mutation geringer, einfach aus dem Grund, weil weniger Zellen übrig bleiben, die eine Mutation entwickeln könnten.
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Mit freundlicher Unterstützung von Novartis Pharma GmbH.

Quelle: www.journalonko.de